Высокое содержание фосфатов (гиперфосфатемия) - концентрация фосфатов более 1,8 ммоль/л.

Здоровые почки настолько эффективно выводят избыток фосфатов, что у людей без тяжелого нарушения функции почек гиперфосфатемия возникает крайне редко. У больных с почечной недостаточностью лечить гиперфосфатемию трудно, поскольку диализ в таких случаях эффективен далеко не всегда.

Симптомы

Явных признаков гиперфосфатемии можно назвать немного. Если у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, повышается концентрация фосфатов в крови, концентрация кальция становится низкой. Это стимулирует паращитовидные железы, и они вырабатывают больше паратгормона, который повышает концентрацию кальция в крови, освобождая кальций из костей. Со временем это может вызывать прогрессирующее уменьшение плотности костной ткани (остеопороз), что приводит к болям и переломам даже при незначительных травмах. Кальций и фосфаты могут кристаллизоваться в стенках кровеносных сосудов и сердца, вызывая тяжелый атеросклероз (уплотнение артерий), который способствует развитию инсультов, инфарктов и нарушениям кровообращения. Кристаллы могут формироваться в коже, вызывая сильный зуд.

Лечение

У пациентов с повреждением почек гиперфосфатемию лечат, уменьшая введение в организм фосфатов и назначая препараты, способствующие снижению их всасывания из желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется не употреблять продукты с высоким содержанием фосфатов, а содержащие кальций антациды принимать вместе с пищей, чтобы кальций связывался с фосфатами в кишечнике и не всасывался.

Непрерывная стимуляция паращитовидных желез вследствие низкой концентрации кальция может вызывать гиперпаратиреоз, что требует их хирургического удаления.

Автор : к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

Основные положения

1. Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек (ХБП).
2. Нарушения в экскреции фосфора начинают возникать у пациентов с ХБП еще на ранних доклинических этапах почечного континуума, что первоначально приводит к компенсированной гиперфосфатемии. Затем при неизбежном усугублении почечной дисфункции этот процесс становится декомпенсированным.
3. Длительное поддержание почками уровня фосфора в организме в пределах нормы (компенсированная гиперфосфатемия) возможно благодаря повышению выработки и усилению рецепторных взаимодействий таких фосфатурических гормонов, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), тиреокальцитонин (кальцитонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ).
4. Хроническая гиперфосфатемия совместно с гипокальциемией и дефицитом активных форм витамина D (кальцитриол) приводит у больных с ХБП к развитию вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего гиперпродукция ПТГ становится неконтролируемой.
5. FGF-23, и особенно ПТГ, являются значимыми, а в некоторых случаях и ведущими факторами уремической интоксикации у животных с ХБП и прямо коррелируют с тяжестью клинических проявлений и летальностью от этой патологии.
6. Даже полное прекращение поступления фосфора в организм на клиническом этапе ХБП не способно значимо повлиять на тяжесть вторичного/третичного гиперпаратиреоза. Поэтому контроль над балансом фосфора в организме необходимо начинать еще на ранних доклинических этапах ХБП. Для этой цели используются следующие терапевтические тактики: снижение потребления фосфора с пищей (специальные «почечные» диеты и фосфат-байндеры) и увеличение его элиминации почками (нефропротективная терапия, использование некоторых петлевых диуретиков).
7. Для контроля тяжести гиперпаратиреоза и его последствий у собак и кошек возможно применение антагониста ПТГ — кальцитонина и антипаратиреоидных лекарственных средств.

Введение

Клинический этап ХБП характеризуется неуклонно прогрессирующим накоплением в организме пациента значительного числа разнообразных уремических токсинов, в большей или меньшей степени негативно влияющих на те или иные его органы и функции. Элиминация части из этих веществ возможна только в составе мочи (например, фосфора), либо в этом принимают участие и почки, и, например, ЖКТ. Так до 75% креатинина и мочевины (относимых сегодня к т.н. водорастворимым уремическим токсинам) при ХБП может покидать кровоток, диффундируя в просвет кишечника. Это, кроме прочего, значительно снижает ценность определения этих веществ в сыворотке крови и моче (как в абсолютных значениях, так и в качестве одной из переменных в расчетных индексах), по крайней мере, как маркеров тяжести почечной недостаточности .

Сегодня учеными и практикующими нефрологами ведется поиск новых, а также тщательно изучаются доселе мало изученные уремические токсины. Также продолжаются активные исследования различных механизмов патологического влияния на организм ранее открытых токсичных веществ и соединений, накопление которых происходит в организме пациентов как на клиническом, так и, что особенно важно, доклиническом этапах ХБП.

Особый интерес представляют механизмы развития и возможности коррекции у пациентов с ХБП минерально-костного синдрома (МКС) (ХБП-МКС) и неразрывно связанных с ним явлений компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемии и вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

Следует обратить внимание на то, что большинство уремических токсинов имеют прямое кардио- и васкулотоксическое действие и поэтому диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у такого подверженного заболеваниям почек вида животных, как кошки, не должно проводиться в полном отрыве от нефропатий, к ним обычно приводящим.

Механизмы развития ХБП-МКС

Неуклонное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и частичная или полная утрата почками значительного числа выполняемых ими функций (в т.ч. участие в экскреции и метаболизме большинства лекарственных препаратов) при прогрессировании ХБП неминуемо приводит к развитию у пациента еще и такого тяжелого и многофакторного осложнения, как МКС. Это осложнение ХБП характеризуется манифестацией следующих патологических изменений или их сочетанием:

Прогрессирующим увеличением уровня сывороточного фосфора и дисбалансом его распределения в костной ткани;

Снижением уровня сывороточного (прежде всего ионизированного) и, напротив, увеличением внутриклеточного кальция, а также нарушением обменных процессов в кости, приводящим к снижению прочности костной ткани, и кальцификацией (кристаллами кальция и фосфатами кальция) мягких тканей (часто встречается у людей с ХБП-МКС, распространенность у животных требует дальнейшего изучения);

Угнетением несколькими путями продукции активных форм витамина Д 3 (1,25(OH) 2 D 3 , D-гормон, кальцитриол);

Значительным повышением уровня (сначала контролируемым компенсаторным, а затем непропорционально высоким патологическим) таких ведущих регуляторов кальций-фосфорного обмена, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23, фосфотонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ), а также извращенной реакцией костной ткани на их действие;

Повышением уровня функционального антагониста ПТГ кальцитонина, производимого парафолликулярными клетками (C-клетками) щитовидной железы, который тормозит остеоцитный остеолиз, вызываемый ПТГ и D-гормоном, и обладает кальцийурическим (одна из причин развития и поддержания гипокальциемии при ХБП-МКС) и фосфатурическим действием.

Но нужно отметить, что этиологические факторы, приводящие к развитию МКС, и тяжесть последствий этой патологии могут существенно отличаться у разных пациентов, даже имеющих приблизительно идентичный уровень снижения СКФ.

Автор статьи предлагает начинать проводить мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора, щелочной фосфотазы и, при возможности, ПТГ и кальцитриола, начиная с I , неазотемической, стадии ХБП по классификации IRIS (http://www.iris-kidney.com). Частота исследований определяется индивидуально для каждого пациента.

Наиболее значимыми для ветеринарной медицины последствиями МКС является развитие гиперфосфатемии (компенсированной и декомпенсированной) и, как прямое следствие, увеличение уровня и изменение качественной и количественной активности ПТГ. И именно в сторону гиперпродукции ПТГ, называемого сегодня универсальным уремическим токсином, и направлены все векторы патогенеза ХБП-МКС.

Так, в исследовании, в котором с 1992 по 1995 год приняло участие 80 кошек, было установлено, что 84% пациентов с ХБП страдают гиперпаратиреозом (Barber PJ , Elliott J ., 1998).

Избыточная продукция ПТГ, в свою очередь, неразрывно связана с таким необратимым процессом, как вторичная, а затем и третичная (моноклонально-нодулярная) трансформация паращитовидной железы.

Причем нужно особо подчеркнуть, что гиперфосфатемия — это только финальный индикатор нарушения баланса фосфора и минерально-костных нарушений в организме больных с ХБП-МКС. Сначала происходит гиперплазия паращитовидной железы, увеличение выработки фосфатурических гормонов и снижается чувствительность канальцевого аппарата почек к фосфатурическому действию ПТГ, а только затем развивается декомпенсированная гиперфосфатемия и гипокальциемия, и регистрация положительного фосфорного и отрицательного кальциевого метаболизма становится технически возможной задачей.

Сегодня имеется достаточное число доказательств тому, что уровень ПТГ повышается не изолированно, а напрямую коррелирует с тяжестью гиперфосфатемии и гипокальциемии и повышенная продукция ПТГ и FGF -23 в частности, и развитие МКС в целом является весомой причиной прогрессирующего усугубления степени тяжести ХБП и неразрывно связаны с развитием тяжелой симптоматики на клиническом этапе почечного континуума и сокращением продолжительности жизни пациентов.

Биологическая роль фосфора и последствия нарушения его метаболизма

В различных тканях организма фосфор присутствует в составе пиро- и ортофосфорной кислот и их метаболитов, важнейших органических соединений фосфорной кислоты: нуклеотидов, фосфолипидов, витаминов, большого числа коферментов и ферментов и т.д. Фосфорные соединения принимают активное участие в разнообразных физиологических процессах в организме, включая такие, как регуляция деятельности ферментов и рецепторных взаимодействий биологически активных веществ (БАВ), сохранение и трансляция генетической информации, передача метохондриальной энергии, а также поддержание жизнедеятельности нервной системы, минерального и костного обмена и кислотно-щелочного равновесия.

Гомеостаз фосфора (так же как и второго элемента этой пары — кальция) преимущественно поддерживается благодаря действию таких гормонов, как кальцитриол (D-гормон), кальцитонин (функциональный антагонист паратгормона), FGF-23 и ПТГ.

Уменьшение массы функционирующих форменных элементов почки, поражение гломерулярного и тубулярного аппарата еще функционирующих нефронов, и, как следствие, снижение СКФ (а значит, и снижение уровня ультрафильтрации) неминуемо приводит к задержке фосфора, поскольку его выведение из организма возможно только в составе мочи. Причем процессы, в конечном итоге приводящие к аккумуляции фосфора, начинают активизироваться еще на ранних доклинических стадиях ХБП, характеризующихся обычно лишь изменениями в анализах мочи (например, протеинурия, агранулоцитурия, гипостенурия).

Первой на рецидивирующее повышение уровня сывороточного фосфора реагирует костная ткань: остеоциты и остеокласты начинают вырабатывать FGF-23, который реализует свои фосфатурические эффекты благодаря взаимодействию с трансмембранным протеином Клото, выполняющим роль корецептора. Практически одномоментно с этим как под воздействием нарушения кальций-фосфорного баланса, так и напрямую самого FGF-23 начинает происходить увеличение выработки ПТГ (хотя в некоторых случаях FGF-23, напротив, тормозит образование ПТГ, и причины то стимулирующего, то ингибирующего действия FGF-23 на синтез ПТГ пока остаются не до конца понятными).

Также большую роль в гиперпродукции ПТГ играет снижение эффективности взаимодействий кальция и кальцитриола со своими рецепторами, расположенными на мембранах главных клеток паращитовидной железы (прежде всего образованных в результате процессов гиперклеточности и гиперплазии).

Экспрессия секреции и усиление взаимодействий FGF-23 и ПТГ со своими рецепторами, расположенными в проксимальных участках канальцевого аппарата почек, приводит к тому, что значительно снижается тубулярная реабсорбция фосфора и весомо возрастает его экскреция с мочой (а реабсорбция кальция, наоборот, усиливается). Причем активная выработка фосфатурических гормонов и угнетение синтеза кальцитриола (стимулирующего всасывание в кишечнике не только кальция, но и фосфора) приводит к тому, что уровень фосфатемии может даже снизиться.

Супрессия образования кальцитриола происходит несколькими путями. FGF-23, во-первых, угнетает процессы 1α-гидроксилирования неактивных форм витамина D 2 в D-гормон в эпителиоцитах проксимальных канальцев (он затем реабсорбируется из первичной мочи в кровь) и, во-вторых, напротив, стимулирует активность 24-гидроксилазы, увеличивающей метаболический клиренс кальцитриола. Это приводит к снижению интестинальной (кишечной) абсорбции и фосфора, и кальция. Как сам дефицит активных форм витамина D 3 , так и развивающаяся на этом фоне гипокальциемия (прежде всего дефицит ионизированного кальция) являются мощнейшими стимулами к гиперпродукции ПТГ (повышенное количество в сыворотке крови ПТГ на фоне пониженного уровня ионизированного кальция является наиболее точным лабораторным маркером почечного вторичного/третичного гиперпаратиреоза).

Также установлено, что и само по себе повышение сывороточного фосфора независимо от других факторов стимулирует гиперплазию паращитовидной железы и, следовательно, выработку ПТГ, хроническая гиперпродукция которого со временем становится плохо контролируемым процессом. В значительной мере этому способствует также и то, что при уремии на клетках паращитовидной железы значительно снижается количество и «качество» кальциевых и кальцитриол- (или витамин-D-) чувствительных рецепторов, воздействие на которые активно ингибирует выработку ПТГ. Причем обнаружено, что чем больше гиперплазирована паращитовидная железа при ХБП-МКС, тем менее чувствительной она становится к супрессивному воздействию ионизированного кальция и активных форм витамина D. Нодулярные образования, характерные для третичной гиперплазии паращитовидной железы, вообще практически не чувствительны к действию любых внешних факторов и непрерывно продуцируют избыточное количество ПТГ. Эти обстоятельства являются одной из причин того, почему экзогенное введение препаратов кальция и кальцитриола пациентам с ХБП-МКС в некоторых случаях не способно снизить выраженность уремической интоксикации.

Еще одним существенным обстоятельством, приводящим к неконтролируемому разрастанию паращитовидных желез, является накопление в организме свойственных клиническому этапу ХБП-МКС токсичных метаболитов, среди которых приснопамятные мочевина и креатинин играют далеко не ведущую роль.

Таким образом, промежуток почечного континуума, когда уровень фосфора формально остается в пределах нормы, но для поддержания статус-кво требуется все большее и большее увеличение выработки фосфатурических гормонов (они же являются и уремическими токсинами), характеризуется компенсированной гиперфосфатурией. Это состояние может продолжаться довольно длительное время (собственно говоря, как и сам доклинический этап ХБП), вплоть до снижения СКФ у пациента более чем на 75% от нормы. Однако затем прогрессирование гиперфосфатемии, во-первых, приобретает лавинообразный характер и, во-вторых, становится плохо контролируемым процессом, и даже запредельно высокие уровни выработки ПТГ и FGF-23 не способны больше сдерживать этот процесс. Положение может усугубляться еще и тем, что на этом этапе гиперфосфатурия может быть связана не только с кишечной абсорбцией фосфора, но и с его костной резорбцией.

По этой причине, а также потому, что и ПТГ и FGF-23 являются совершенно самостоятельными уремическими токсинами (в т.ч. и кардиотоксинами), контроль над поступлением фосфора в организм необходимо начинать у пациентов с ХБП-МКС как можно раньше, задолго до появления клинических признаков почечной недостаточности. На клиническом этапе ХБП возможности контроля декомпенсированной гиперфосфатемии и ее последствий становятся все более и более сложными и дорогостоящими задачами.

ПТГ как универсальный уремический токсин

ПТГ секретируется главными клетками паращитовидной железы. Основной его биологической функцией в норме является поддержание физиологического равновесия между кальцием и фосфором, реализуемой посредством повышения в сыворотке крови кальция (путем извлечения его из костных депо и увеличения реабсорбции в канальцах), и снижение уровня фосфора (путем стимуляции экскреции с мочой). Регуляторами секреции ПТГ являются, прежде всего, ионизированный кальций, а также фосфор, магний и кальцитриол. Кроме того, мощнейшим стимулом для гиперпродукции ПТГ является ацидоз (в т.ч. почечный). Функциональным антагонистом ПТГ является кальцитонин.

Но сегодня рецепторы к ПТГ обнаружены не только на клетках костной ткани (они отнесены к первому типу, а воздействие на них избыточного количества комплиментарного гормона вызывает развитие МКС при ХБП), но и во многих других тканях и органах. Через кальций-зависимые механизмы (а кальциевые рецепторы имеются на большинстве клеток организма) ПТГ нарушает деятельность многих систем и органов и обуславливает полиорганную и полисистемную дисфункцию, характерную для клинического этапа ХБП (таблица 1). Причем одним из первых негативных эффектов гиперпродукции ПТГ является увеличение поступления ионизированного кальция в клетки (в т.ч. и кардиомиоциты).

Причем уремическая интоксикация, связанная с хронической гиперсекрецией ПТГ, часто начинает проявляться задолго до развития у пациента гиперазотемии. В том числе и поэтому диагностирование нефропатий исключительно в канве повышения уровня креатинина и мочевыины может стать причиной выставления некорректных диагнозов, и пациенты с ХБП или ХБП-МКС не получат необходимое нефропротективное лечение.

Фундаментальная и клиническая нефрология относят сегодня гиперпродукцию ПТГ к универсальным факторам уремической интоксикации, а сам этот гормон (когда его количество значимо превышает физиологическую норму) ряд авторов называют «универсальным уремическим токсином».

Из этого следует, что гиперпродукция ПТГ при ХБП-МКС становится причиной целой лавины системных эффектов, приводящей у пациента к полиорганной недостаточности. Хотя при ХБП в организме, разумеется, складывается ситуация, при которой нарушения гомеостаза носят тяжелый и многофакторный характер и ответственность за развитие того или иного симптома или синдрома лежит в той или иной степени на двух и более уремических токсинах.

Тяжесть протеинурии, в т.ч. и на доклиническом этапе ХБП, напрямую коррелирует с выраженностью гиперфосфатемии (компенсированной или декомпенсированной), а значит, и уровнями таких значимых уремических токсинов, как FGF -23 и ПТГ. Протеинурия является также одной из причин увеличения метаболического клиренса активных форм витамина D .

Поэтому даже изолированная протеинурия является веским аргументом для рекомендации пациенту нефропротективной терапии, включающей меры, направленные на контроль поступления фосфора в организм («почечная» диетотерапия, фосфат-байндеры) и ускоряющие его экскрецию с мочой.

Таблица 1. Патологические изменения, вызываемые вторичным/третичным гиперпаратиреозом у собак и кошек с ХБП-МКС

Органы и системы	Клинические проявления
Кожа и шерсть	Ухудшение качества кожи и шерсти Интенсивное выпадение шерсти (т.н. круглогодичная «линька») Хронические дерматиты (в т.ч. вызываемые сапрофитной флорой кожи) Алопеции
Сердечно-сосудистая система	Системная и итрагломерулярная гипертензия Уремический перикардит Гидроперикард Хроническая сердечная недостаточность
Офтальмологические патологии	Глаукома Патологические изменения на глазном дне (отслоение и кровоизлияния в сетчатку, микронекрозы сетчатки, изменение сосудистого рисунка и т.д.)
Эндокринные и метаболические нарушения	Повышение резистентности к инсулину и уровня глюкоземии (в т.ч. из-за усиления глюконеогенеза в печени) Повышение скорости липолиза в адипоцитах (одна из причин снижения веса или кахексии при ХБП-МКС) Патологическая кальцификация тканей и органов (в т.ч. почек и миокарда)
Гематологические нарушения	Анемия (часто в сочетании с дефицитом эритропоэтина) Панцитопения
Неврологические нарушения	Центральные и периферические нейропатии Хронический дистресс, астено-невротический синдром, психозы (в т.ч. повышенная агрессивность) Анорексия (в т.ч. по причине воздействия ПТГ на свои рецепторы второго типа в ЦНС) Парезы и параличи задних конечностей (в т.ч. сочетанно с тромбозом подвздошных артерий) Нарушение когнитивных функций и хронический стресс (в т.ч. связанный с хроническим болевым синдромом при ХБП-МКС) Рвота, рвотные позывы центрального происхождения
Желудочно-кишечный тракт	Уремический гастроэнтерит и связанные с ним рвота и рвотные позывы
Опорно-двигательная система	Ренальные остеопатии (остеопороз, адинамическая болезнь кости, фиброзный остеит, остеомаляция) Костные боли Патологические переломы Асептические миопатии Кальцификация мягких тканей

Диагностика вторичного/ третичного гиперпаратиреоза

Определение уровня ПТГ у собак и кошек является трудноосуществимой задачей из-за высокой стоимости и малой доступности видоспецифичных диагностических систем.

Визуализация паращитовидных желез, по крайней мере, в широкой терапевтической практике и особенно у кошек, также представляет значительные трудности. Поэтому диагностику вторичного/третичного гиперпаратиреоза приходится проводить, в большинстве случаев опираясь на косвенные признаки.

Гиперфосфатемия, особенно в сочетании с гипокальциемией и любыми другими маркерами и/или факторами патогенеза ХБП, является веским основанием для выставления клинического диагноза вторичный гиперпаратиреоз.

Неуклонно прогрессирующее увеличение уровня щелочной фосфотазы (этот фермент, содержащийся примерно в равных долях в печени и костной ткани, принимает активное участие в остеоцитном остеолизе) также служит высоко достоверным критерием того, что ХБП у пациента уже сопровождается МКС в целом и вторичным гиперпаратиреозом в частности. Также изменение уровня щелочной фосфотазы можно использовать для оценки эффективности проводимого лечения, поскольку количество этого фермента до определенной степени коррелирует с тяжестью обменных нарушений в костной ткани и активностью ПТГ. Однако следует учитывать, что повышение уровня щелочной фосфотазы при ХБП-МКС носит изолированный от других «печеночных» показателей (билирубин, АЛТ, АСТ и т.д.) характер.

Широкая распространенность ХБП, особенно среди кошек, и трудности в лабораторной диагностике вторичного гиперпаратиреоза делают актуальными разработку и внедрение в широкую ветеринарную практику доступных методов определения уровня ПТГ у мелких домашних животных.

Таблица 2. Сравнительная характеристика фосфат-байндеров

Действующие начала и торговые названия препаратов, их содержащих	Достоинства	Недостатки
Фосфат алюминия (Альмагель, Фосфалюгель и т.д. )	1. Эффективный контроль сывороточного фосфора.	1.Токсичны. При использовании у животных развивается отравление алюминием (его всасывание значительно усиливается при одновременном использовании препаратов витамина D), одним из проявлений которого является остеомаляция (размягчение) костей (из-за замещения алюминием кальция в клетках костной ткани) и возникновение участков в скелете с преобладанием некальцифицированных остеобластов. Отравление алюминием также приводит к энцефалопатиям, нейропатиям и анемии. 2. Химически несовместимы с препаратами калия. При необходимости препараты калия можно вводить только парентерально. 3. Диагностическая ценность определения уровня ПТГ при длительном использовании солей алюминия снижается, поскольку в этом случае выделение этого гормона является компенсаторной реакцией (алюминий значимо тормозит обменные процессы в костной ткани).
Севеламер (Ренагель )		1. Дорогостоящие. 2. Неудобно давать животным (очень крупные капсулы или жевательные таблетки). 3. Риск развития ацидоза (при использовании севеламера гидрохлорида).
(Фосренол )
Карбонат кальция и хитозан (вет. препарат Renal Candioli )	1. Эффективны и просты в применении у собак и кошек вместе с едой. 2. Являются дополнительным источником кальция и обладают определенным антипаратиреоидным эффектом.	1. Кроме фосфора хорошо связывают и железо, значительно уменьшая его всасываемость. Обязательно требуется парентеральное введение препаратов железа. 2. При некорректном использовании возможен риск развития гиперкальциемии (требуется регулярный контроль сывороточного кальция).

Таблица 3. Степени гиперфосфатемии у собак и кошек (по IRIS ) и предлагаемые автором варианты ее терапии

Степень гиперфосфатемии	Уровень фосфора в крови	Варианты терапии
Компенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень только ПТГ и FGF -23)
	0,8-1,35 ммоль/л (собаки) 0,9-1,4 ммоль/л (кошки)	Использование диетического корма со сниженным содержанием фосфора и препаратов, связывающих фосфор в кишечнике, или добавление к обычному рациону (кормление «со стола») препаратов, связывающих фосфор в кишечнике в повышенных количествах.
Некомпенсированная гиперфосфатемия (повышен уровень фосфора, FGF -23 и ПТГ)
	>1,45 ммоль/л	Эффективный контроль последствий гиперфосфатемии (вторичная и третичная (нодулярная) гиперплазия и, как следствие, неконтролируемая гиперпродукция ПТГ) возможен только с помощью сочетанного использования диет со сниженным содержанием фосфора, фосфат-байндеров, препаратов кальцитонина (Миакальцик, Кальцитрин ), являющегося функциональным антагонистом ПТГ, а также таких антипаратиреоидных средств, как: - Земплар (д.в. парикальцитол, фармподгруппа: активатор рецепторов витамина D) и - Мимпара (д.в. цинакальцет, фармподгруппа: кальцимиметики или активаторы кальций-чувствительных рецепторов паращитовидной железы).
	> 1,61 ммоль/л
	>1,93 ммоль/л

Лечение МКС при ХБП

Клинический этап ХБП налагает значительные ограничения на возможности лечения МКС (прежде всего вторичного/третичного гиперпаратиреоза), безусловно снижает (а то и сводит на нет) эффективность терапии, а также многократно увеличивает стоимость и затраты времени на ее проведение со стороны владельцев. Поэтому, как и в случае подавляющего числа нефропатий, начинать профилактику и лечение МКС при ХБП необходимо на возможно более ранних доклинических этапах почечного континуума.

Контроль поступления фосфора в организм при этом носит первостепенный характер, поскольку аккумуляция именно этого элемента в организме пациента чаще всего является ведущим механизмом развития и усугубления степени тяжести МКС в частности и ХБП в целом.

На клиническом этапе ХБП-МКС борьба с гиперфосфатемий также является необходимой мерой, но значимость ее во многом нивелируется, поскольку даже полное прекращение поступления фосфора в организм в этом случае мало отразится на степени тяжести вторичного/третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, на уровне в организме пациентов такого универсального уремического токсина, как ПТГ.

Коррекция гипокальциемии и дефицита активных форм витамина D 3 хотя и представляется важной задачей, но должна проводиться крайне осторожно, поскольку, во-первых, степень выраженности того и другого состояния у различных пациентов может сильно отличаться и, во-вторых, гиперкальциемия и гипервитаминоз D 3 — это состояния, которые могут представлять для здоровья пациента иногда даже большую опасность, чем недостаток кальция и кальцитриола.

Для борьбы с последствиями вторичного/третичного гиперпаратиреоза на клиническом этапе ХБП-МКС у собак и кошек возможно использование (в т.ч. сочетанное) селективных активаторов рецепторов витамина D и кальцимиметиков.

Снижение поступления фосфора в организм можно осуществлять путем сочетанного использования следующих тактик: ограничение потребления с пищей, уменьшение абсорбции в кишечнике и увеличение элиминации в составе мочи.

Автор статьи предлагает поддерживать уровень фосфора у пациентов всеми возможными терапевтическими способами на доклиническом этапе ХБП ниже 0,8 ммоль/л для собак и ниже 0,9 ммоль/л для кошек. А на клиническом этапе почечного континуума уровень фосфора по возможности не должен превышать 1,35 ммоль/л для собак и 1,40 ммоль/л для кошек. Исключение и в том и в другом случае могут составлять животные, не достигшие годовалого возраста.

Сразу нужно оговориться, что поскольку основным источником фосфора является белок, то, особенно для такого облигатного хищника, как кошка, попытки ограничения его поступления с пищей весьма лимитированы на всех этапах почечного континуума. Снижение поступления белка до нефропротективных уровней чревата для этого вида животных дефицитом пластических и энергетических веществ и другими тяжелыми нарушениями обменных процессов, а также липидозом печени.

Тем не менее использование «почечных» диет необходимо рекомендовать пациентам, во-первых, на как можно более ранних этапах течения ХБП (даже изолированная, но стойкая протеинурия является веским для этого основанием, поскольку коррелирует с изменением метаболического профиля фосфора) и, во-вторых, на как можно более длительный срок (в идеале пожизненно), поскольку ХБП — это неизлечимое на сегодняшний день заболевание, одним из значимых и неизбежных исходов которого является МКС.

Поддержание оптимальной сывороточной концентрации фосфора с помощью диетотерапии (в составе комплекса мер, на это направленных) на доклиническом этапе ХБП-МКС не только имеет более высокую терапевтическую ценность, чем на клиническом, но и, что немаловажно, является вполне осуществимой задачей. Связано это прежде всего с тем, что аппетит у животных, как правило, сохранен в полном объеме и достичь комплаенса с владельцами в этом вопросе обычно достаточно просто.

На клиническом этапе эффективность диетотерапии не только значительно снижена, но и ее возможности во многом ограниченны, в том числе и потому, что у подавляющего числа пациентов аппетит по целому ряду объективных причин (в т.ч. и из-за гиперпаратиреоза) отсутствует, значительно снижен или извращен. Поэтому у владельцев зачастую быстро формируется отрицательное мнение о рекомендованном врачом корме. В последующем, памятуя о категорическом отказе питомца от дорогостоящего диетического питания или о вызванной его употреблением рвоте (хотя «виноват» в этом, разумеется, не высококачественный продукт, а, например, уремический гастрит), владельцы с большой неохотой приобретают аналогичные диеты и для других своих болеющих животных (а две и более кошек у одного хозяина — это в подавляющем большинстве случаев два и более пациентов с различными степенями ХБП). Причем такое положение дел обычно сохраняется даже несмотря на корректную терапию ХБП.

Еще одной необходимой мерой, способной значимо ограничить поступление фосфора в организм животных с ХБП-МКС, нормализовать кальций-фосфорный и костный обмен, а также снизить уровень активности паращитовидных желез (в т.ч. на посттранскрипционном уровне) и FGF-23, является использование фосфат-байндеров (таблица 2). Кальций-содержащие фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли) также способны скорректировать уровень кальциемии, в т. ч. и при использовании кальцимиметиков (препараты из этой группы обладают гипокальциемическим действием), и дополнительно подавляют секрецию ПТГ, воздействуя на кальций-чувствительные рецепторы на паратиреоцитах.

Необходимость в начале терапии фосфат-байндерами возникает уже на доклиническом этапе ХБП, но ее интенсивность оценивается индивидуально для каждого пациента (клинический же этап ХБП является безапелляционным условием для назначения высоких доз препаратов из этой группы). Персистирующие или, тем более, неуклонно прогрессирующие патологические изменения в анализах мочи, например, является веским основанием для начала лечения даже в том случае, если у пациента сывороточные значения фосфора, кальция, мочевины и креатинина находятся в пределах нормы, а клинические проявления мало выражены.

Сочетанное использование диет со сниженным содержанием фосфора и фосфат-байндеров обычно является необходимым условием для поддержания уровня фосфатемии на нижней границе нормы или даже ниже ее. Только такая тактика может значимо отдалить время развития у пациента выраженного гиперпаратиреоза и клинического этапа ХБП-МКС. Целевые значения гиперфосфатемии по классификации IRIS и предлагаемые автором варианты их коррекции представлены в таблице 3.

Использование активных форм витамина D 3 (кальцитриол или его синтетический аналог альфакальцидол) для лечения МКС у собак и кошек как на доклиническом, так и клиническом этапах ХБП ограничивается прежде всего большими трудностями в оценке индивидуальной потребности в этом высокоактивном гормоне для каждого конкретного пациента и очень узким терапевтическим индексом лекарственных средств, его содержащих.

С одной стороны, D-гормон необходим для большого числа важных физиологических процессов, включая в том числе нефропротекцию и подавление гиперактивности паращитовидной железы и РААС . Но, с другой стороны, даже незначительный и транзиторный гипервитаминоз D 3 приводит к увеличению абсорбции кальция и фосфора из кишечника, а также, что, возможно, даже более существенно, к резорбции этих элементов из костной ткани. В конечном счете это может не только усугубить тяжесть гиперфосфатемии, но и дополнительно к этому вызвать тяжелую гиперкальциемию (последнее состояние является категорическим противопоказанием к использованию препаратов, содержащих активные формы витамина D 3).

Кроме того, авторы одного исследования, в котором участвовали собаки с индуцированной ХБП, установили, что кальцитриол не способен постоянно подавлять гиперпродукцию ПТГ и что граница между супрессивной дозой и дозой, вызывающей гиперкальциемию, весьма незначительна (что подтверждает утверждение о том, что у препаратов активной формы витамина D 3 узкий терапевтический индекс). По итогам эксперимента был сделан вывод, что потенциальный риск от использования кальцитриола у собак и кошек с ХБП превышает любую потенциальную пользу.

Поэтому использование активных форм витамина D 3 для снижения скорости прогрессирования ХБП можно рекомендовать, и то с оговорками, только на доклинических этапах этой патологии и под постоянным контролем уровня фосфора и кальция в сыворотке крови.

По причине весьма разнонаправленного действия (как положительного, так и отрицательного) на различные ткани организма, кальцитриол и альфакальцидол относят сегодня к неселективным формам D-гормона.

Антипаратиреоидные средства

Одной из важных терапевтических тактик в лечении МКС является подавление гиперфункции паращитовидной железы. Для этого возможно использование таких антипаратиреоидных средств, как селективные ингибиторы D-рецепторов и кальцимиметики.

Большинства недостатков неизбирательных форм D-гормона лишены селективные активаторы витамин-D-рецепторов, присутствующих на мембранах главных клеток околощитовидных желез. Пока единственным доступным представителем этой группы ЛС является парикальцитол (Земплар). Этот препарат обладает выраженной селективной антипаратиреоидной активностью (значимо снижает выработку ПТГ при ХБП-МНС), но при этом не оказывает практически никакого влияния на всасывание кальция и фосфора из кишечника и резорбцию этих элементов из костной ткани. Гиперкальциемия при использовании парикальцитола развивается значительно реже, чем при введении кальцитриола или альфакальцидола (хотя также требует снижения дозы препарата от начальной или его полной отмены).

Еще одним антипаратиреоидным средством, доступным для использования, является цинакальцет (Мимпара). Этот препарат влияет на другой, более значимый кальций-зависимый, патогенетический механизм развития гиперпаратиреоза. Происходит это путем положительной аллостерической модуляции, возникающей под воздействием этого препарата, кальциевых рецепторов, также расположенных на поверхности клеток паращитовидной железы. В итоге многократно качественно и количественно увеличивается чувствительность этих рецепторов к плазматическому кальцию и выработка ПТГ и FGF-23 прогрессирующе снижается, а также нормализуются обменные процессы в костной ткани. Также под действием цинакальцета происходит снижение уровня фосфатемии и кальциемии. Это значительно облегчает подбор для пациентов дозы кальций-содержащих фосфат-байндеров (наиболее часто используемая сегодня в ветеринарной медицине подгруппа препаратов из этого класса), поскольку помимо прочего снижает вероятность развития у них тяжелой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей. Это же делает возможным сочетанное применение цинакальцета с неселективными формами D-гормона и, при необходимости, парикальцитолом.

Говоря в целом об этой группе препаратов, можно сделать вывод о том, что использование парикальцитола рационально прежде всего на доклинических этапах ХБП при нормальном (или ниже целевого значения) уровнях фосфора и кальция у пациентов. А показанием к назначению цинакальцета является клинический этап почечного континуума, сопровождающийся выраженным МКС. На этом же этапе ХБП может быть рекомендовано сочетанное использование этих двух антипаратиреоидных средств, имеющих взаимодополняющее действие. При совместном использовании доза каждого препарата может быть уменьшена в два раза относительно монотерапии, что потенциально, помимо увеличения эффективности, снижает вероятность развития значимых осложнений в процессе лечения.

Пожалуй, единственным существенным ограничением для применения и парикальцитола, и цинокальцета кошкам и собакам с ХБП-МКС является их высокая стоимость.

При терапии антипаратиреоидными препаратами, как и в иных случаях лечения ХБП на любом ее этапе, необходим регулярный мониторинг у пациентов сывороточных значений фосфора, кальция, магния , креатинина и щелочной фосфотазы, а также изменений в анализах мочи.

Дозы антипаратиреоидных препаратов, предлагаемых автором для использования у собак и кошек, приведены в таблице 4.

Использование в монотерапии при ХБП-МКС любых кальций-содержащих лекарственных средств (особенно инъекционных) для нормализации структуры костной ткани (исключая кальций-содержащие фосфат-байндеры, основная цель применения которых иная) при МКС нерационально, поскольку высокий уровень ПТГ не позволит даже избыточному количеству кальция аккумулироваться в костной ткани, а риск развития тяжелой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей будет повышен в несколько раз.

В тех случаях, когда при ХБП-МКС дополнительно к гиперфосфатемии у пациента развивается стойкая гиперкальциемия, то для ее контроля, а также для восстановления нормального уровня кальцификации костной ткани и снижения риска внекостной кальцификации автор предлагает использовать бифосфонаты, например алендроновую или памидроновую кислоты.

Поскольку объем фосфора, экскретируемый почками, напрямую зависит от уровня ультрафильтрации (объема первичной мочи) и реабсорбции в канальцах, то использование нефропротективной и инфузионной терапии, а также мочегонных средств (прежде всего торасемида), подобранных индивидуально для каждого пациента, может существенно помочь в контроле развития и снижения тяжести гиперфосфатемии.

Что немаловажно, и парикальцитол, и цинакальцет имеют широкий терапевтический индекс, поскольку молекулы, не вступившие во взаимодействие с комлементарными рецепторами, имеют нейтральный метаболический профиль. А их использование в монотерапии или, что предпочтительнее, сочетанно может привести к эффективному контролю выработки ПТГ и даже к некоторой редукции гиперплазии паращитовидных желез.

Таблица 4. Антипаратиреоидные средства и дозы их применения при ХБП-МКС у собак и кошек

Препарат	Механизм действия	Этап почечного континуума			Примечания
			Собаки	Кошки
Парикальцитол (Земплар, капсулы 4 мкг; 2 мкг; 1 мкг; раствор для в/в введения 5 мкг/мл 2 мл; 5 мкг/мл 1 мл)	Снижение уровня ПТГ путем блокады витамин-D-рецепторов на паратиреоцитах	Доклинический и клинический	Капсулы: внутрь 1-4 мкг на животное один раз в сутки, или через день, или через два дня на третий. Раствор: 0,05-5,0 мл на животное один раз в сутки, или через день, или через два дня на третий.	Капсулы: внутрь 1 мкг на животное один раз в сутки, или через день, или через два дня на третий. Раствор: 0,05-0,2 мл на животное один раз в сутки, или через день, или через два дня на третий.	В/в инъекции препарата болезненны.
Цинакальцет (Мимпара, табл. 30, 60 и 90 мг)	Снижение уровня ПТГ путем блокады Са-чувствительных рецепторов на паратиреоцитах	Клинический	7,5-90 мг на животное 1 раз в сутки.	3,75-7,5 мг (таблетки можно растворять в 0,9% растворе NaCl) на животное	Возможно сочетанное использование с парикальцитолом. Требуется регулярный (не реже одного раза в неделю) контроль уровня кальция (в идеале ионизированного) и фосфора. Длительность использования препарата определяется индивидуально.
Кальцитонин (Миакальцик, раствор для инъекций 100 МЕ/мл)	Антагонизм с ПТГ	Доклинический и клинический	0,1-1 мл п/к 1-2 раза в сутки. Для мелких пород собак возможно интраназальное использование раствора для инъекций, как у кошек.	0,1-0,2 мл п/к 1-2 раза в сутки или интраназально по 1 к. в носовые ходы 1-2 раза в сутки.	То же, что и для цинакальцета. Особо показан для животных, у которых ХБП-МКС сопровождается гиперкальциемией.

Заключение

Современные представления об этиопатогенезе ХБП требуют кардинального пересмотра в методах диагностики, профилактики и терапии этого широко распространенного среди собак и кошек заболевания. Прежде всего необходим отказ от сугубо азотемической модели в диагностике ХБП.

Также, учитывая то, что все старания врачей сегодня могут во многом оказаться обесценены, если не удается сохранить качество жизни пациента и возможность его полноценного общения с владельцами, необходимо прилагать максимум усилий для отдаления момента развития клинического этапа ХБП в целом и такого значимого ее осложнения, как МКС, в частности. Определенные возможности для этого существуют уже сейчас. Своевременное, в идеале на ранних доклинических этапах почечного континуума, использование для контроля гиперфосфатемии адекватной нефропротективной терапии, а также фосфат-байндеров и специальных диет, а для контроля вторичного/третичного гиперпаратиреоза антипаратиреоидных средств может во многом облегчить для врачей эту задачу.

Однако, учитывая индивидуальные особенности течения ХБП на всех ее этапах, требуется внедрение в широкую терапевтическую практику новых, высоко достоверных и информативных методов диагностики ХБП-МКС и уточнение имеющихся и разработка новых методов борьбы с этой патологией, которая среди кошек, в частности, в последнее время приобрела размах неинфекционной эпидемии.

Литература

1. Barber PJ ,Elliott J .Feline chronic renal failure: calcium homeostasis in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract. 1998 Mar;39(3):108-16.
2. Block G.A., Zeig S., Sugihara J. et al. Combined therapy with cinacalcet and low doses of vitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 2311-2318.
3. Cholstl JV., Steinberg SF., Tropper PJ. et al. The influence of hypermagnesemia on serum calcium and parathyroid hormone in human subjects. N Engl J Med 1984.
4. Combe CvAparicioM. Phosphorus andprotein restriction and parathyroid function in chronic renal failure. Kidney Int 1994; 46: 1381-1386.
5. Coyne D., Martin K. , Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.
6. Demay MB., Kiernan MS., DeLuca HE., Kronenberg HM. Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:8097-8101.
7. Fishbane S., Shapiro W.B., Corry D.B. et al. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone:the ACHIEVE study results. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1718-1725.
8. Goodman WG. Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2001; 59: 1187-1201.
9. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C, Dignat-George F, Vanholder R, Brunet P. Proteinbound toxins—update 2009. // Semin Dial. 2009. Vol. 22, N 4. P. 334-339.
10. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. 2009; 76 (suppl 113): S1-S130.
11. Komaba H., Goto S., Fukagawa M. Critical issues of PTH assays in CKD // Bone. 2009; 44: 666-670.
12. Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. Vitamin D receptor activation and survival in chronic kidney disease. Kidney Int 2008;73:1355-1363.
13. Levin A., Bakris G. , Molitch M. et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D. PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31-38.
14. Lopex-Hilker S,Dusso AS.,Rapp NS. et al. Phosphorus restriction reverses secondary hyperparathyroidism independent of changes in Ca 2+ and calcitriol. Am J Physiol 1990; 259: 432-437.
15. Miyamoto Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T. New insight into the redox properties of uremic solute indoxyl sulfate as a pro- and anti-oxidant. // Ther Apher Dial. 2011. Vol. 15, N 2. P. 129-131.
16. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, Endo K, Ito Y, Seo H, Niwa T. Indoxyl sulfate stimulates renal synthesis of transforming growth factor-beta 1 and progression of renal failure. // Kidney Int Suppl. 1997. Vol. 63. P. 211-214.
17. Niwa T, Ise M. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis. // J Lab Clin Med. 1994. Vol. 124, N 1. P. 96-104.
18. Noordzij M., Korevaar J.C., Boeschoten E.W., Dekker F.W., Bos W.J., Krediet R.T. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis (2005) 46:925-932.
19. Slatopolsky E. Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism //Am J Kidney Dis. 2001; 37: 54-57.
20. Slatopolsky E., Finch J, DendaM. et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth: high phosphorus directly stimulates PTH secretion in ww. J Clin Invest 1996; 97: 2534-2540.
21. Slatopolsky Е., Brown А., Dusso А. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005; Vol. 56, Supplement 73: S14-S19.
22. Wang R., Karpinski E., Pang PK. Parathyroid hormone selectively inhibits L-type calcium channels in single vascular smooth muscle cells of the rat. J Physiol 1991; 441: 325-346.
23. Ветчинникова О.Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек. "Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология" Спецвыпуск (44), 2013.
24. Волгина Г.В., Перепеченых Ю.В. Лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью (Практические рекомендации). «Нефрология и диализ», Т.2, №4, 2000.
25. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D. "Нефрология и диализ" , Т. 6, 2004 г., №2 .
26. Добронравов В.А. Cовременный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. "Нефрология", 2011, том 15, №4, с. 11-20.
27. Ермоленко В. М., Волгина Г. В., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество. «Нефрология и диализ» Т. 13, № 1
28. Кирк Роберт. У., Бонагура Дж. Д. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. Аквариум, 2014.
29. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю. С. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Тер. арх. 2010;6:66-72.
30. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Вторичный гиперпаратиреоз у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho. «Клиническая нефрология» №1, 2013
31. Плотникова А.А., Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С. Парикальцитол - новые возможности оптимизации нефропротективной стратегии и лечения вторичного гиперпаратиреоза. «Клиническая нефрология» №4, 2012.
32. Рожинская Л. Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности. "Нефрология и диализ" >> Т. 2, 2000 г., №4

Возможности элиминации фосфора из организма человека затруднены даже при использовании самой современной диализной терапии. Связано это с тем, что при ХБП большое количество фосфора находится в межклеточных пространствах, из которых этот элемент легко перемещается в кровь.

Факторами этиопатогенеза нефропатий мочевину и креатинин также можно назвать с очень большими оговорками.

Именно поэтому клинический этап ХБП налагает существенные ограничения на использование многих лекарственных препаратов, включая нефропротективные.

Причем момент этого перехода зафиксировать не удается даже в нефрологии человека.

Этот гормон значительно более серьезный предиктор ускорения прогрессирования ХБП и увеличения летальности, чем сам фосфор. Также высокий уровень FGF-23 прямо коррелирует с тяжестью неконтролируемого вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

Возможен вариант развития МКС, при котором гиперфосфатемия сочетается с гиперкальциемией, что прогностически может быть даже более неблагоприятно.

Дефицит кальцитриола, возникающий под воздействием FGF-23, также приводит к гиперпродукции ПТГ из-за нарушения геномных механизмов контроля синтеза этого гормона.

Вместе с кальцием из костной ткани под действием ПТГ высвобождается также и фосфор. Но в норме фосфатурический эффект ПТГ с лихвой компенсирует развивающуюся на фоне этого процесса транзиторную гиперфосфатемию.

Этот эффект ПТГ способен нивелировать кардио- и нефропротектор блокатор кальциевых каналов верапамил.

Соли лантана, содержащиеся в препаратах для животных (лантаренол, Ренальцин ). Ранее препарат выпускался компанией «Байер» и сейчас недоступен. Но у автора статьи имеются сведения, что препарат с аналогичным составом будет выпускаться в скором будущем другой фармацевтической компанией.

МКС, сопровождающийся гиперкальциемией, является противопоказанием к использованию кальций-содержащих фосфат-байндеров.

Рекомендация пациентам с ХБП препаратов, содержащих различные формы витамина D 2 (тривит, тетравит и т.д.), не имеет под собой никакого основания, поскольку они содержат биологически неактивные, не прошедшие 1α-гидроксилирование в эпителиоцитах почечных канальцев формы этого БАВ.

Широта терапевтического индекса лекарственных средств имеет особое значение для ветеринарной медицины, поскольку вес пациентов может различаться в 100 и более раз и прямой зависимости между «вес животного - доза препарата» часто не существует.

Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является неотъемлемой частью этиопатогенеза ХБП.

При внутривенном введении активных форм витамина D 3 эти эффекты выражены меньше.

Тяжесть гипокальциемии при ХБП может быть связана с дефицитом магния, что требует введения препаратов, его содержащих.

Для лечения кошек автор использовал в практике (из расчета на одно животное) алендроновую кислоту по 10 мг внутрь 1 раз в неделю (сочетанно с блокаторами протоновой помпы и маропитантом) и памидроновую кислоту в/в капельно медленно 6-9 мг 1 раз в неделю.

Catad_tema Хроническая болезнь почек - статьи

Выбор фосфат-связывающего препарата для лечения гиперфосфатемии при хронической болезни почек: эффекты на кальцификацию артерий и смертность

Гиперфосфатемия у больных хронической болезнью почек (ХБП) не только играет важную роль в развитии поражения костной ткани, но и увеличивает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин. Результаты контролируемых клинических исследований показали, что фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций, могут задерживать развитие кальцификации коронарных и других артерий и улучшать выживаемость у преддиализных и диализных больных ХБП.

Ключевые слова. Гиперфосфатемия, минеральные и костные нарушения, хроническая болезнь почек, фосфат-связывающие препараты, севеламер.

Сердечно-сосудистые заболевания - это одна из ведущих причин смертности больных с терминальной почечной недостаточностью. Риск смерти от сердечно-сосудистых причин с поправкой на возраст, расу, пол и наличие сахарного диабета у больных, получающих почечную заместительную терапию, в 10-20 раз выше, чем в общей популяции . По данным коронарной ангиографии, значительное снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциируется с достоверным увеличением частоты тяжелого коронарного атеросклероза, в том числе с поражением трех коронарных артерий и ствола левой коронарной артерии . Помимо традиционных факторов риска, таких как артериальная гипертония, курение, сахарный диабет и др., важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болью почек (ХБП) играют дополнительные факторы риска, в частности минеральные и костные нарушения (МКН), которые в терминальной стадии встречаются практически у всех больных. В соответствии с рекомендациями KDIGO МКН-ХБП представляют собой системное состояние, которое характеризуется не только нарушением обмена кальция, фосфора, витамина D, паратиреоидного гормона (ПТГ) и поражением костной ткани, но и распространенной кальцификацией коронарных и других артерий, вызывающей повышение сердечно-сосудистой и общей смертности . Ключевую роль в развитии

МКН-ХБП играют задержка фосфатов и гиперфосфатемия . В многочисленных исследованиях установлена связь между повышением сывороточных уровней фосфора и смертностью больных ХБП . Например, в исследовании у 40538 американцев, находящихся на лечении гемодиализом, была выявлена U-образная связь между исходным сывороточным уровнем фосфора и риском смерти от любых причин . Увеличение сывороточного уровня фосфора на 1 мг/дл сопровождалось повышением риска от любых и сердечно-сосудистых причин на 4% и 9%, соответственно . В современных рекомендациях указывается на необходимость нормализации сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП 3-5 стадии, в том числе получающих лечение диализом . С этой целью применяют фосфат-связывающие препараты, содержащие и не содержащие кальций, которые обладают сопоставимой эффективностью в лечении гиперфосфатемии, но могут отличаться по влиянию на сывороточный уровень кальция и развитие кальцификации сосудов и, соответственно, сердечно-сосудистых исходов.

Патогенез гиперфосфатемии и кальцификации сосудов при ХБП
Обмен фосфора и кальция в организме в основном регулируется ПТГ, который увеличивает выведение фосфатов с мочой, и активным метаболитом витамина D - 1,25-дигидроксивитамином D 3 (кальцитриолом), активирующим рецепторы витамина D и усиливающим всасывание фосфатов в кишечнике . В последние годы идентифицированы другие факторы (фосфатонины), которые также контролируют почечную экскрецию фосфатов . Одним из таких гормонов является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), выделяющийся остеоцитами. Он снижает экспрессию натрий-зависимых ко-транспортеров фосфатов 2а типа (NaPi-2a) в клетках проксимальных почечных канальцев и активность 1а-гидроксилазы, превращающей 25-гидроксивитамин D 3 в кальцитриол . Действие FGF-23 опосредуется Klotho беками, которые образуют комплекс с FGF-рецепторами и выступают в роли облигатных корецепторов . Klotho белки экспрессируются в дистальных собирательных канальцах, но оказывают первичное действие в клетках про ксимальных почечных канальцев. Klotho белки синтезируются также в ткани паращитовидных железах. ПТГ и Klotho белки повышают секрецию FGF-23 остеоцитами, в то время как FGF-23 ингибирует выделение ПТГ.

Уже на ранних стадиях ХБП происходит задержка фосфатов вследствие постепенного снижения их клиренса почками . Развитию гиперфосфатемии препятствует увеличение секреции FGF-23 и ПТГ, которые подавляют реабсорбцию фосфатов в почках и их всасывание в кишечнике (вследствие уменьшения образования кальцитриола). Если в норме FGF-23 снижает секрецию ПТГ, то при нарушении функции почек развивается резистентность к его действию вследствие снижения экспрессии Klotho белков в паращитовидных железах и почках. По мере прогрессирующего снижения массы функционирующих клубочков эти гомеостатические механизмы уже не позволяют поддерживать нормальные сывороточные уровни фосфатов, что приводит к развитию гиперфосфатемии несмотря на высокие уровни ПТГ и FGF-23.

Гиперфосфатемия часто встречается у больных терминальной почечной недостаточностью. По данным международного исследования, проводившегося в 2005 году в репрезентативных выборках диализных пациентов в 7 странах (Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США), распространенность гиперфосфатемии существенно не отличалась и составила 49,4% в странах Европы и 53,6% в Японии, хотя большинство пациентов получали фосфат-связывающие препараты . Тем не менее, в исследовании DOPPS в последние годы было отмечено снижение частоты гиперфосфатемии у больных терминальной почечной недостаточностью .

Изменения обмена минералов при ХБП приводят к развитию почечной остеодистрофии, которая характеризуется повышенной резорбцией костной ткани и нарушением ее образования и минерализации. Классический гистологический признак почечной остеодистрофии - фиброзный остеит, который сопровождается усилением ремоделирования костной ткани и фиброзом костного мозга. Почечная остеодистрофия проявляется переломами, болями в костями, деформацией костей и задержкой роста у детей.

К характерным проявлениям МКН-ХБП относят также эктопическую кальцификацию - отложение фосфата кальция в артериях, клапанном аппарате сердца, миокарде, а также мягких тканяз, которое ускоряется по мере снижения массы действующих нефронов и встречается у пациентов с ХБП значительно чаще, чем в общей популяции. Первоначально считали, что кальфикация представляет собой пассивную преципитацию фосфата кальция при увеличении концентрации ионов кальция и фосфатов в сыворотке. Однако позднее было установлено, что кальцификация сосудов - это активный процесс, в основе которого лежит трансформация гладкомышечных клеток в остеобласт-подобные клетки, которая происходит в результате взаимодействия различных факторов, включая гиперфосфатемию, уре мические токсины и реактивные кислородные радикалы, а также снижение экспрессии ингибирующих белков, таких как матриксный Gla белок и фетуин А . Повышение сывороточных уровней фосфатов и Ca X P у больных с терминальной почечной недостаточностью тесно ассоциировались с выраженностью кальцификации артерий, а инкубация гладкомышечных клеток с раствором фосфатов вызывала их дифференцировку в остеобласт-подобные клетки. Определенный вклад в развитие уремической артериопатии вносит нарушение защитного эффекта FGF-23 в отношении сосудов, которое частично связано со снижением экспрессии Klotho белков.

Кальцификация сосудов может происходить в области как внутренней, так и средней (мышечной) оболочки артерий. В первом случае она способствует ускоренному развитию атеросклеротического процесса, который лежит в основе развития стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта. Во втором случае кальцификация повышает ригидность стенок артерий, вызывает увеличение скорости пульсовой волны и пульсового давления и в конечном итоге приводит к гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности, а также способствует развитию коронарной недостаточности . Более редкой, но тяжелой формой кальцификации мышечной стенки мелких артерий является кальцифилаксия, или кальцифицирующая уремическая артериопатия, которая характеризуется развитием болезненных ишемических язв кожи и бактериальных суперинфекций. Кальцификация сосудов часто сопровождается кальцификацией клапанов сердца .

Диагностика кальцификации артерий
Самыми надежными методами оценки кальфикации артерий считают электронно-лучевую и мультиспиральную компьютерную томографию. Тяжесть кальцификации коронарных артерий определяют по шкале Агатсона с учетом плотности и площади отложения кальция. На основании этих показателей рассчитают индекс кальцификации, или кальциевый счет, как произведение плотности и площади депозитов кальция с помощью специального программного обеспечения . Недостаток компьютерной томографии - высокая стоимость метода, которая препятствует его широкому применению с целью скрининга. К альтернативным методам относят измерение пульсового давления и скорости пульсовой волны, толщины комплекса интима-медия сонных артерий, рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции, эхокардиографию (кальциноз клапанов). В одном исследовании корреляция между пульсовым давлением и индексом кальцификации коронарных артерий отсутствовала, в то время как кальцификация брюшной аорты и клапанов, которую оценивали с помощью обычной рентгенографии и эхо-кардиографии, соответственно, тесно коррелировала с результатами электронно-лучевой компьютерной томографии коронарных артерий . Суррогатным марке ром кальцификации коронарных артерий может служить также скорость пульсовой волны, однако для ее измерения требуется специальное оборудование. В то же время толщина комплекса интима-медиа оказалась мало информативным показателем. В рекомендациях KDIGO указано, что у больных ХБП 3-5Д стадии для диагностики кальцификации сосудов вместо компьютерной томографии высокого разрешения могут быть использованы рентгенография брюшной полости в боковой проекции и эхокардиография.

В тех же рекомендациях проанализированы результаты 25 исследований, в которых изучалась частота кальцификации сосудов и клапанов сердца более чем у 4000 пациентов с различными стадиями ХБП (у большинства 5Д стадии). У взрослых пациентов, получавших лечение диализом, частота кальцификации коронарных артерий составила 51-93%, а частота кальцификации клапанов сердца - 20-47%. В 8 исследованиях изучалось естественное течение кальцификации сосудов в течение 1-3 лет. В целом было показано, что кальцификация обычно прогрессирует и является независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности. Соответственно, риск развития сердечно-сосудистых исходов у больных ХБП 3-5Д стадии, у которых определяется кальцификация сосудов и/или клапанов, следует считать очень высоким . Скрининг кальцификации сосудов обоснован у пациентов со стойкой гиперфосфатемией, требующей назначения фосфатсвязывающих препаратов, пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации почки и во всех других случаях, когда информация о наличии кальцификации или ее выраженности может иметь значение для выбора дальнейшей тактики ведения больного .

Методы лечения гиперфосфатемии
Основанием для контроля сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП служат результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что гиперфосфатемия повышает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин и способствует развитию эктопической кальцификации сосудов, клапанов и мягких тканей . Недавно в исследовании DOPPS было показано, что связь между повышением сывороточных уровней фосфора и относительным риском смерти от любых причин сопоставимая в различных странах . В большинстве исследований риск смерти начинал увеличиваться при уровне фосфора, превышающем 1,6-1,8 ммоль/л . Эпидемиологические данные подтверждаются результатами экспериментальных исследований, свидетельствующими о наличии прямой причинно-следственной связи между повышенными уровнями фосфатов и другими компонентами МКН-ХБП, в том числе вторичным гиперпаратиреозом, поражением костной ткани, недостаточностью кальцитриола и эктопической кальцификацией .

В национальном руководстве по МКН-ХБП у пациентов с ХБП 3-5 стадии рекомендовано поддержи вать уровень фосфатов сыворотки крови в нормальном диапазоне (с поправкой на нормы локальной лаборатории), а у больных на диализе - стремиться к снижению уровня фосфатов до нормальных значений. Доля пациентов с уровнем фосфатов ниже 1,9 ммоль/л в диализном центре должна составлять не менее 70%. Для контроля гиперфосфатемии у больных ХБП используют диету и фосфат-связывающие препараты, а также увеличение длительности диализа. Значительное ограничение фосфора в пище необосновано у пациентов с ХБП и может привести к ухудшению их общего питания, особенно потребления белков, уменьшение которого у диализных пациентов оправдано только до известного предела (не менее 1 г/кг/сут) . Тем не менее, выбору продуктов питания с меньшим содержанием фосфатов следует уделять первостепенное внимание. Гемодиализ вызывает снижение сывороточного уровня фосфора, однако он вновь быстро увеличивается после диализа (через 4 ч) вследствие перераспределения элемента из внутриклеточного пространства . Учитывая периодичность лечения гемодиализом, стойкое снижение сывороточного уровня фосфора только с помощью этого метода невозможно, поэтому для адекватного контроля концентрации фосфатов необходим прием фосфат-связывающих препаратов.

К лекарственным препаратам, снижающим сывороточные уровни фосфатов, относятся (1) препараты кальция (карбонат кальция и ацетат кальция); (2) севеламера гидрохлорид (Ренагель) и севеламера карбонат (Ренвела); (3) алюминия гидроксид; (4) лантана карбонат. Самой высокой эффективностью в лечении гиперфосфатемии характеризуются препараты алюминия, однако их применение ограничивается токсичностью этого металла, проявляющейся "диализной" деменцией, нейропатией, микроцитарной анемией и остеомаляцией . В прошлом основным источником алюминия, поступающего в организм пациента во время гемодиализа, была вода, используемая для приготовления диализирующего раствора. В настоящее время благодаря высокой степени очистки воды концентрация алюминия в диализирующем растворе минимальная, а в некоторых исследованиях не было отмечено его накопления при длительном применении фосфат-связывающих препаратов, содержащих алюминий . Однако потенциальный риск токсичности не позволяет рекомендовать назначение подобных препаратов пациентам на диализе.

Соли кальция - это доступные и эффективные фосфат-связывающие препараты, которые широко используют для контроля гиперфосфатемии у больных ХБП. При их применении необходимо учитывать риск всасывания значительной доли поступающего в желудочно-кишечный тракт кальция. Кроме того, лечение препаратами кальция может сопровождаться повышением сывороточных уровней кальция, развитием эпизодов гиперкальциемии и снижением уровней ПТГ, а также может способствовать развитию кальциноза сосудов и мягких тканей. В связи с этим в рекомендациях

KDIGO предлагается ограничивать применение препаратов кальция у пациентов со стойкой или рецидивирующей гиперкальциемией, кальцификацией артерий, адинамической болезнью костей и стойким снижением сывороточных уровней ПТГ. В национальном руководстве по МКН-ХБП также не рекомендуется применение солей кальция при повышении уровня кальция более 2,6 ммоль/л (два измерения подряд) и снижении уровня ПТГ менее 100 пг/мл. Общее содержание элементарного кальция в составе фосфат-связывающих препаратов не должно превышать 1,5 г/сут, а общее потребление кальция - 2 г/сут. Для исключения эпизодов гиперкальциемии необходим более частый (ежемесячно) контроль за уровнем кальция в сыворотке.

Лантана карбонат по эффективности в лечении гиперфосфатемии не уступает препаратам кальция. Лантан частично всасывается в желудочно-кишечном тракте и может накапливаться в костной ткани.

Севеламера гидрохлорид - это наиболее изученный фосфат-связывающий препарат, не содержащий кальций. Он представляет собой полимер, который не всасывается в желудочно-кишечном тракте, не вызывает гиперкальциемию и обеспечивает контроль уровня фосфатов на фоне значительного снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Результаты ряда сравнительных исследований свидетельствуют о том, что севеламера гидрохлорид по эффективности по крайней мере не уступает солям кальция, но в отличие от последних может задерживать развитие кальцификации артерий и мягких тканей и улучшать отдаленные исходы у больных ХБП.

Эффекты фосфат-связывающих препаратов на кальцификацию сосудов и смертность
В подавляющем большинстве контролируемых исследований развитие кальцификации сосудов и риск неблагоприятных клинических исходов сравнивали при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция.

Кальцификация сосудов. В 52-недельном рандомизированном открытом исследованиие Treat to Goal сравнивали влияние севеламера гидрохлорида и солей кальция (ацетата в США и карбоната в Европе) на прогрессирование кальцификации артерий у 200 пациентов, находившихся на лечении гемодиализом . Во время исследования сывороточные уровни кальция, фосфора и ПТГ поддерживали в пределах целевых значений. Индекс кальцификации коронарных артерий и аорты рассчитывали с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии. Сывороточные уровни фосфатов в конце исследования при лечении севеламером и солями кальция были сопоставимыми. В то же время при применении солей кальция была выше сывороточная концентрация кальция (р=0,002), чаще встречалась гиперкальциемия (16% и 5%, соответственно; р=0,04) и была выше доля пациентов с концентрацией интактного ПТГ ниже целевого уровня (57% и 30%; р=0,001). Через 52 недели медиана кальциевого счета значительно увеличилась в группе пациентов, получавших соли кальция, и не изменилась в группе севеламера гидрохлорида (коронарные артерии: 36,6 и 0, соответственно; р=0,03; аорта: 75,1 и 0; р=0,01). Медиана изменений кальциевого счета в коронарных артериях и аорте у пациентов с исходным его значением >30 при лечении препаратами кальция также достоверно превышала таковую при применении севеламера гидрохлорида (рис. 1).

Рис. 1. Медиана увеличения кальциевого счета в коронарных артериях (%) при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция у диализных пациентов с исходным кальциевым счетом >30. р=0,01 через 26 недель и р=0,02 через 52 недели

В исследовании RIND сравнивали изменения кальциевого счета в коронарных артериях с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии через 6, 12 и 18 месяцев лечения севеламером или солями кальция у 129 пациентов, начавших терапию гемодиализом . Примерно у трети больных исходно отсутствовали признаки кальцификации коронарных артерий. В этой выборке ни в одном случае не было отмечено увеличения кальциевого счета >30 через 18 месяцев. У пациентов с исходным кальциевым счетом >30 было наблюдалось его увеличение как при применении солей кальция, так и севеламера гидрохлорида. Однако у больных, получавших соли кальция, он увеличивался быстрее и в большей степени, чем при лечении севеламера гидрохлоридом (р=0,056 через 12 месяцев и р=0,01 через 18 месяцев; рис. 2).

Рис. 2. Медиана кальциевого счета в коронарных артериях у диализных больных, получавших севеламера гидрохлорид и соли кальция

Через 18 месяцев медиана увеличения кальциевого счета при лечении препаратами кальция в 11 раз превышала таковую при применении севеламера гидрохлорида (127 и 11, соответственно; р=0,01).

Сходные результаты были получены еще в одном исследовании у 183 взрослых больных, получавших лечение гемодиализом . Изменения кальцификации коронарных артерий оценивали с помощью мультиспиральной компьютерной томографии через 12 месяцев после начала лечения севеламером или карбонатом кальция. Кальциевый счет в двух группах увеличился в среднем на 82 и 194, соответственно (р=0,001 между группами). Доля пациентов, у которых индекс кальцификации увеличился по крайней мере на 15%, была достоверно ниже в группе севеламера (35% и 59%, соответственно; р=0,002).

В некоторых исследованиях не было отмечено разницы прогрессирования кальцификации артерий при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция . Например, она была сопоставимой в исследовании CARE 2 на фоне интенсивного контроля уровней липидов . Однако это исследование имело существенные ограничения, включая короткую длительность наблюдения (1 год) и высокую частоту досрочного прекращения лечения.

В одном исследовании влияние диеты, севеламера гидрохлорида и солей кальция на кальцификацию коронарных артерий сравнивали у 90 пациентов с ХБП 3-5 стадии, не получавших лечение гемодиализом . Через 2 года индекс кальцификации коронарных артерий увеличился в группах пациентов, получавших низкофосфатную диету или диету и карбонат кальция, и не изменился у пациентов, которым проводилась терапия диетой и севеламера гидрохлоридом. Значительное снижение частоты развития кальцификации коронарных артерий и замедление ее прогрессирования при лечении севеламером у преддиализных пациентов с ХБП было также отмечено в рандомизированном дисследовании INDEPENDENT . Развитие кальцификации коронарных артерий de novo наблюдали у 12,8% и 81,8% пациентов, получавших севеламера гидрохлорид и карбонат кальция, соответственно. Кроме того, в группе севеламера значительно чаще наблюдался регресс кальцификации коронарных артерий.

Таким образом, результаты большинства контролируемых клинических исследований показали, что лечение севеламера гидрохлоридом задерживает прогрессирование кальцификации коронарных артерий по сравнению с солями кальция у больных ХБП, получающих и не получающих почечную заместительную терапию. Кальцификация коронарных артерий - это "суррогатный" критерий эффективности фосфат-свя зывающих препаратов, так как возможность улучшения клинических исходов на фоне замедления ее прогрессирования у диализных пациентов считается недоказанной . Тем не менее, в исследовании RIND исходный индекс кальцификации коронарных артерий у диализных пациентов был достоверным предиктором смерти от любых причин (при многофакторном анализе вносили поправку на возраст, расу, пол и наличие сахарного диабета) .

Смертность. В самом крупном 3-летнем рандомизированном исследовании DCOR изучали заболеваемость и смертность у 2103 диализных пациентов, получавших севеламер или соли кальция . Достоверной разницы общей или сердечно-сосудистой смертности между двумя группами не выявили, хотя риск смерти снизился в группе севеламера на 7%. Лечение этим препаратом ассоциировалось со снижением частоты госпитализаций по любым причинам и длительности пребывания в стационаре . В выборке больных >65 лет в группе севеламера выявили достоверное снижение общей смертности на 23% (р=0,02) по сравнению с таковой у пациентов, получавших соли кальция. Севеламер гидрохлорид имел также достоверное (р=0,02) преимущество перед солями кальция по влиянию на смертность у пациентов, которые продолжали лечение в течение по крайней 2 лет (43% выборки).

По данным анализа post hoc результатов исследования RIND, в течение 44 месяцев (медиана) смертность в группе пациентов, получавших севеламера гидрохлорид, была ниже, чем в группе пациентов, которым проводилось лечение солями кальция (5,3 и 10,6 на 100 пациенто-лет, соответственно; р=0,05) . При многофакторном анализе было показано, что лечение солями кальция ассоциируется с более высоким риском смерти (отношение шансов 3,1. 95% доверительный интервал 1,23-7,61) (рис. 3).

Рис. 3. Скорректированная выживаемость при лечении солями кальция и севеламером. Многофакторный анализ с поправкой на возраст, расу, пол, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, С-реактивный белок, альбумин, исходный кальциевый счет.

В ретроспективном когортном исследовании сравнивали 2-летнюю выживаемость у 1377 диализных пациентов, получавших препараты кальция или севеламера гидрохлорид . Выживаемость оценивали с помощью модели регрессии Кокса с поправкой на возраст, пол, расу, семейное положение, регион, наличие диабета, артериальной гипертонии и индекс коморбидности. Лечение севеламера гидрохлоридом ассоциировалось со снижением риска смерти от любых причин на 33% по сравнению с препаратами кальция.

Недавно были опубликованы результаты 2-летнего рандомизированного исследования INDEPENDENT, в котором сравнивали смертность у 212 пациентов с ХБП 3-4 стадии, получавших севеламер или карбонат кальция . В группе севеламера гидрохлорида выявили достоверное снижение общей смертности по сравнению с группой сравнения. По мнению авторов исследования, благоприятный эффект севеламера мог частично объясняться его плейотропными эффектами (снижение уровня С-реактивного белка, общего холестерина и холестерина ЛНП).

Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение севеламера гидрохлоридом может привести к снижению общей смертности диализных больных по сравнению с солями кальция, хотя для подтверждения этого эффекта необходимы дополнительные исследования.

Заключение
Одной из причин повышенной общей и сердечно-сосудистой смертности у больных ХБП являются МКН, которые встречаются практически у всех пациентов, получающих лечение диализом и сопровождаются развитием и прогрессированием кальцификации коронарных и других артерий. Ключевую роль в развитии МКН играют задержка фосфатов и гиперфосфатемия. В крупных эпидемиологических исследованиях установлено, что гиперфосфатемия повышает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин. Для контроля сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП, находящихся на диализе, применяют низкофосфатную диету и фосфат-связыващие препараты. Результаты клинических исследований показали, что лечение солями кальция не только приводит к увеличению сывороточных уровней кальция и частоты гиперкальциемии, но и может способствовать развитию кальцификации коронарных и других артерий. В связи с этим в руководстве KDIGO и национальном руководстве по МКН-ХБП рекомендуется избегать применения солей кальция у пациентов с гиперкальциемией или выраженной кальцификацией артерий. В то же время бескальциевый фосфат-связывающий препарат севеламера гидрохлорид задерживал прогрессирование кальцификации артерий у больных ХБП, получавших и не получавших почечную заместительную терапию. В некоторых исследованиях было выявлено снижение общей смертности больных ХБП при лечении севеламера гидрохлоридом. В самом крупном исследовании этот эффект проявлялся у пожилых пациентов с ХБП 5Д стадии, а также при более длительном применении препарата (более 2 лет). Представляет интерес изучение нарушений обмена фосфатов на додиализных стадиях ХБП. Можно предположить, что диета с ограничением фосфатов и применение препаратов, связывающих фосфаты, на ранних стадиях ХБП будет способствовать профилактике сердечно-сосудистых осложнений у таких больных.

Литература
1. Foley R., Parfrey P., Sarnak M. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis., 1998, 32, S112-S119.
2. Chonchol M., Whittle J., Desbien A. et al. Chronic kidney disease is associated with angiographic coronary artery disease. Am. J. Nephrol., 2008, 28 (2), 354-360.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int., 2009, 76 (Suppl. 113), S1-S130.
4. Blacher J., Guerin A., Pannier B. et al. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension, 2001, 38, 938-942. 5. Roman-Garcia P., Carrillo-Lopez N., Cannata-Andia J. Pathogenesis of bone and mineral related disorders in chronic kidney disease: Key role of hyperphosphatemia. J. Ren. Care, 2009, 35 (Suppl. 1), 34-38.
6. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН на хроническом гемодиализе. Нефрол. диал., 2002, 2 (4), 113-117.
7. Block G., Klassen P., Lazarus J. et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15 (8), 2208-2218.
8. Young et al. 2005
9. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.). Нефрология и диализ, 2011, 13 (1), 33-51.
10. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадией. Клин. нефрология, 2011, 1, 58-68.
11. Berndt Т., Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis. Physiology (Bethesda), 2009, 24, 17-25.
12. Gupta D., Brietzke S., Hay M. et al. Phosphate metabolism in cardiorenal metabolic disease. Cardiorenal. Med., 2011, 1, 261-270.
13. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология, 2011, 4, 11-20.
14. Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 и Klotho. Тер. архив, 2010, 6, 66-72.
15. Tentori F., Blayney M., Albert J. et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis., 2008, 52, 519-530.
16. Sowers K., Hayden M. Calcific uremic arteriolopathy: pathophysiology, reactive oxygen species and therapeutic approaches. Oxid. Med. Cell. Longev., 2010, 3, 109-121.
17. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т. Кальцификация клапанов сердца у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью. Росс. кардиологический журнал, 2003, 2, 23-29.
18. Bellasi A., Ferramosca E., Muntner P. et al. Correlation of simple imaging tests and coronary artery calcium measured by computed tomography in hemodialysis patients. Kidney Int., 2006, 70, 1623-1628.
19. Kestenbaum B., Sampson J., Rudser K. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16, 520-528.
20. Block G., Hulbert-Shearon T., Levin N. et al. Association of serum phosphorus and calcium X phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis., 1998, 31, 607-617.
21. Rodriguez-Benot A., Martin-Malo A., Alvarez-Lara M. et al. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. , 2005, 46, 68-77.
22. Ganesh S., Stack A., Levin N. et al. Association of elevated serum PO(4), Ca X PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 2131-2138.
23. Giachelli C. Vascular calcification mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2959-2964.
24. Mucsi I, Hercz G. Control of serum phosphate in patients with renal failure-new approaches. Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13 (10), 2457-2460.
25. Chertow G., Burke S., Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int., 2002, 62, 245-252.
26. Block G., Spiegel D., Ehrlich J. et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int., 2005, 68, 1815-1824.
27. Kakuta T., Tanaka R., Hyodo T. et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis., 2011, 57 (3), 422-431.
28. Barreto D., Barreto F., de Carvalho A. et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification-results from the BRiC study. Nephron Clin. Pract., 2008, 110, 273-283.
29. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 952-965.
30. Russo D., Miranda I., Ruocco C. et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int., 2007, 72, 1255-1261.
31. Di Iorio B., Bellasi A., Russo D. on behalf of the INDEPENDENT Study Investigators Mortality in Kidney Disease Patients Treated with Phosphate Binders: A Randomized Study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2012, 7 (3), 487-493.
32. Block G., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 71, 438-441.
33. Suki W., Zabaneh R., Cangiano J. et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 72, 1130-1137.
34. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 445-454.
35. Borzecki A., Lee A., Wang S. et al. Survival in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer. J. Clin. Pharmacy & Ther., 2007, 32, 617-624.

Наиболее частая причина гиперфосфатемии - почечная недоста­точность. Поскольку в ЖКТ всасывается тем боль­ше фосфора, чем больше его поступает (т. е. этот процесс практически не регулируется), а экскреция осуществляется почками, степень гипер­фосфатемии зависит от функ­ции почек. Частичное ее нарушение еще может компенсироваться снижением реабсорбции фос­фата вследствие повышения уровня ПТГ, но когда функция почек снижается более чем на 75 %, гипер­фосфатемия развивается даже при ограниченном потреблении фосфора. Почечная недостаточность увеличивает риск гиперфосфатемии, связанной и с другими причинами.

Содержание фосфора в клетках гораздо выше, чем в плазме, и при лизисе клеток высвобождает­ся большое его количество. Это служит причиной гиперфосфатемии при синдроме распада опухоли, рабдомиолизе и остром гемолизе. В таких условиях из клеток выходит и калий, что грозит гиперкалиемией. При синдроме распада опухоли и рабдомио­лизе возникает также гиперурикемия и гипокальциемия, а при гемолизе - гипербилирубинемия и повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови. Для рабдомиолиза характерно по­вышение уровня креатининфосфокиназы. При лактатацидозе или диабетическом кетоацидозе утили­зация фосфора клетками снижается и он выходит во внеклеточное пространство. При коррекции этих состояний происходит обратное - у больных (особенно при диабетическом кетоацидозе) из-за предшествующей потери фосфора с мочой разви­вается гипофосфатемия.

Чрезмерное потребление фосфора особенно опасно для детей с почечной недостаточностью.

Отсутствие ПТГ при гипопаратиреозе или рези­стентность к этому гормону при псевдогипопаратиреозе приводят к усилению реабсорбции фосфора в проксимальных почечных канальцах и обусловливают гиперфосфатемию. Возникающие при этом клинические симп­томы связаны с сопутствующей гипокальциемией. Гиперфосфатемия при гипертиреозе или акромега­лии обычно выражена в слабой степени. Тироксин усиливает реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почек за счет стимуляции секреции гор­мона роста. Кроме того, избыток тироксина непо­средственно активирует резорбцию костей, что также играет роль в развитии гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Опухолевый кальциноз с гиперфосфатемией - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется обызвествлени­ем мягких тканей и встречается преимущественно у чернокожих.

Симптомы гиперфосфатемии

Главными ослож­нениями гиперфосфатемии являются гипокальциемия и системное обызвествление (кальцифи­кация) мягких тканей. Гипокальциемия обусловлена, вероятно, отложением фосфатов кальция в тканях, угнетением образования 1,25-дигидроксвитамина Д и торможением резорбции костей, симптомы гипокальциемии чаще всего возникают при быстром увеличении концентрации фосфора в сыворотке крови или на фоне заболеваний, предрасполагающих к гипокальциемии (например, при ХПН и рабдомиолизе). Системное же обызвест­вление мягких тканей обусловлено повышением растворимости фосфора, кальция в плазме. Счи­тается, что это происходит тогда, когда произве­дение концентраций кальция, фосфора в плазме (в мг%) превышает 70. В обызвествление часто проявляется инъецированием склер. К более тяжелым проявлениям относится асфиксия из-за обызвествления легких и почечная недостаточ­ность из-за нефрокальциноза.

Диагностика

У всех больных с гиперфосфатемией необходимо определять содержание креатинина и азота мочевины в плазме. При сборе анамнеза особое внимание обращают на потребле­ние фосфора и наличие хронических заболеваний, которые могут привести к гиперфосфатемии. При подозрении на рабдомиолиз, синдром распада опу­холи или гемолиз следует определять уровень ка­лия, мочевой кислоты, кальция, активность ЛДГ, билирубина и креатининфосфокиназы в крови. Отличить от псевдогипопаратиреоза при легкой гиперфосфатемии и выраженной гипокальциемии можно путем определения уровня ПТГ в крови.

Лечение гиперфосфатемии

Лечение острой гиперфосфатемии зависит от ее тяжести и причины. Легкая гипер­фосфатемия у больных с сохраненной функцией почек разрешается спонтанно. Нормализацию уровня фосфора можно ускорить, ограничивая его содержание в диете. В отсутствие почечной недо­статочности внутривенное введение жидкости уве­личивает экскрецию фосфора с мочой. При более тяжелой гиперфосфатемии или в таких ситуациях, как распад опухоли или рабдомиолиз (сопровожда­ющихся, вероятно, постоянным высвобождением эндогенного фосфора в плазму), назначение внутрь веществ, связывающих фосфор, препятствует вса­сыванию не только того фосфора, который посту­пает с пищей, но и того, который секретируется в ЖКТ. Эти вещества наиболее эффективны во время еды. Наибольшее действие оказы­вает гидроксид алюминия, но при одновременной гипокальциемии лучше назначать карбонат каль­ция. Из-за опасности алюминиевой интоксика­ции гидроксид алюминия можно применять лишь ограниченное время. Чтобы сохранить способность почек выводить фосфор при рабдомиолизе или распаде опухоли, важно принимать меры к подщелачиванию мочи. При неэффективности консерва­тивных мер, особенно если развивается почечная недостаточность, приходится прибегать к диализу.

При заболеваниях, сопровождающихся хрони­ческой гиперфосфатемией, необходимо ограничить содержание фосфора в диете. Однако из-за присут­ствия большого количества фосфора в различных пищевых продуктах это сделать трудно. При гипопаратиреозе или легком нарушении почечной функции обычно достаточно снизить потребление фосфора, но при более выраженной гиперфосфатемии, которая развивается на фоне тяжелой по­чечной недостаточности, необходимо применять и вещества, связывающие фосфор. К ним относят­ся карбонат кальция, ацетат кальция и севеламера гидрохлорид. При ХПН соединения алюминия не применяются, так как могут вызывать алюминие­вую интоксикацию. Ее риск особенно велик у боль­ных, одновременно принимающих внутрь цитрат, который усиливает всасывание алюминия в ЖКТ. Использование при почечной недостаточности со­единений кальция также опасно, поскольку может способствовать системному обызвествлению мяг­ких тканей. Непосредственное удаление фосфора из крови у больных в конечной стадии ХПН дости­гается путем диализа, но он эффективен лишь на фоне ограниченного потребления фосфора и при­ема соединений, связывающих фосфор.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Гиперфосфатемия — повышение концентрации фосфатов крови выше 4,5 мг%.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

• E83.3

Причины

Этиология. Почечная недостаточность. Гиперфосфатемия не проявляется клинически, пока СКФ не снизится до 25% от нормальной. Уровень фосфата сыворотки при почечной недостаточности обычно не превышает 10 мг% (более высокие показатели предполагают наличие дополнительного этиологического фактора) . Синдромы лизиса клеток.. Острый некроз скелетной мускулатуры. Острый распад мышц любой этиологии сопровождается высвобождением клеточного фосфата и гиперфосфатемией. Тяжёлая гиперфосфатемия (>25 мг%) развивается при сопутствующей ОПН.. Синдром распада опухоли. При лечении злокачественных заболеваний с высокой чувствительностью к химиотерапии или лучевой терапии возможна быстрая гибель клеток, приводящая к массивному высвобождению фосфата и других внутриклеточных веществ во внеклеточную жидкость. Возможно развитие тяжёлой гипокальциемии, коллапса и почечной недостаточности, обусловленной отложением в почках кальция, уратов и фосфатов. Введение фосфатов (в/в, внутрь или ректально) может привести к тяжёлой и непредсказуемой гиперфосфатемии. Гипопаратиреоз. Опухолевый кальциноз — редкая патология, характеризующееся гиперфосфатемией, кальцификацией мягких тканей и нормокальциемией и связанная преимущественно со специфическим повышением почечной реабсорбции фосфата. Опухолевый кальциноз может быть наследственным (*211900, r) . Смешанные причины. Избыток СТГ, гипертиреоз и серповидноклеточная анемия сопровождаются гиперфосфатемией вследствие избыточной реабсорбции фосфата почками.

Симптомы (признаки)

Клиническая картина. При тяжёлой гиперфосфатемии — гипокальциемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность. Более лёгкие случаи, обычно наблюдаемые при хронической почечной недостаточности, могут сочетаться с вторичным гиперпаратиреозом.

Диагностика

Диагностика. Гиперфосфатемия в отсутствии почечной недостаточности обусловлена или лизисом клеток, или опухолевым кальцинозом.

Лечение

Лечение . При острой гиперфосфатемии может возникнуть необходимость в немедленной терапии, например в неотложном проведении гемодиализа при синдроме распада опухоли. При длительном лечении гиперфосфатемических состояний (например, при ХПН) — ограничение поступления фосфатов с пищей, приём препаратов кальция (0,5-1,5 г Ca 3 р/сут во время еды) и (в тяжёлых случаях) фосфат - связывающих соединений (гели с алюминия гидрооксидом, алюминия карбонатом).

МКБ-10 . E83.3 Нарушение обмена фосфора

Приложение. Гипофосфатазия (фосфоэтаноламинурия) — патологически низкое содержание ЩФ в циркулирующей крови (<38 МЕ/л). Различают 3 наследуемых формы: две детские (#241500, #241510, обе r) и взрослая (#146300, Â); при всех формах обнаружены мутации гена неспецифической ЩФ ALPL (171760, КФ 3.1.3.1, 1p36.1-p34). Диагностика: отставание в физическом развитии, краниостеноз, микроцефалия, рахитические изменения в костях, судороги, гиперкальциемия, фосфоэтаноламинемия и фосфоэтаноламинурия, в плазме и моче повышено содержание неорганического пирофосфата. Лечение: кальцитонин, ГК. МКБ-10. E83.3 Нарушения обмена фосфора.